In ognuno di noi si cela una fabbrica di armi potentissime, potenzialmente imbattibili contro tutti i tipi di tumore. Si chiama sistema immunitario ed è la miglior difesa di cui il nostro organismo può disporre. Solo che non sempre le armi a disposizione sono sufficienti contro i nemici da combattere. Per questo un gruppo di ricercatori del San Raffaele di Milano, insieme a Telethon e a colleghi internazionali, hanno lavorato assieme per sviluppare una tecnologia in grado di aiutare il sistema immunitario nella lotta contro le leucemie. A distanza di poco tempo gli scienziati hanno messo a punto una nuova tecnica di immunoterapia cellulare adottiva, definita TCR gene Editing, in grado aiutare il nostro organismo ad attaccare e sconfiggere più efficacemente i tumori del sangue.

Questo nuovo metodo si rivelato efficace in pazienti con alcuni tipi di tumore, anche in stadio avanzato. L’ immunoterapia cellulare adottiva si basa sul presupposto che il sistema immunitario sia la risposta contro il cancro. Gli scienziati italiani non sono gli unici ad averlo capito. Negli ultimi decenni infatti sono stati condotti diversi studi clinici sperimentali basati sulla somministrazione a pazienti con tumori di cellule del sistema immunitario, chiamati linfociti T, alcuni dei quali sono in grado di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. Non esiste però un solo tipo di linfocita T, ma tante diverse cellule del sistema immunitario specifiche per un determinato antigene, ovvero un piccolo frammento di proteina. Ogni linfocita T riconose e attacca, quindi, tanti tipi di antigeni virali o fungini.

Grazie a questa loro specializzazione, abbiamo un’arma automatizzata in grado di riconoscere il suo nemico, per esempio un virus, e di attaccarlo. A conferire alle cellule questa specificità, è una molecola che si trova sulla superficie del linfocita T. Si tratta del cosiddetto recettore dei linfociti T ( TCR), composto da due catene legate tra loro. Ogni linfocita esprime un solo tipo di TCR, diverso da quello degli altri linfociti T presenti nello stesso individuo. I linfociti che riconoscono antigeni tumorali possono attaccare le cellule tumorali. Purtroppo sono molto rari e spesso non bastano per eliminare il tumore.

Con la nuova tecnica messa a punto dai ricercatori italiani, in uno studio pubblicato su Nature Medicine, la TCR gene Editing possiamo generare rapidamente un numero elevato di linfociti T specifici per un determinato tumore. La procedura è un’evoluzione della TCR Gene Transfer, la tecnica che permette di generare in laboratorio i linfociti anti-tumorali tramite il trasferimento genico, nei linfociti T di un paziente, dei geni di un TCR anti-tumorale, preventivamente isolato dai rari linfociti anti-tumorali.

Tuttavia, i linfociti tumore-specifici prodotti con questa tecnica differiscono da quelli naturali poiché presentano due diversi tipi di TCR, quello endogeno (presente già prima del trasferimento genico) e quello esogeno, anti-tumorale che è stato introdotto tramite la manipolazione genetica.

La presenza di due TCR diversi sulla stessa cellula comporta sia problemi di efficacia che di sicurezza. Il TCR anti-tumorale deve infatti competere con quello endogeno per accedere alla membrana cellulare e dunque per poter riconoscere il tumore. I linfociti generati con la TCR Gene Transfer sono dunque meno efficaci rispetto ai rari linfociti anti-tumorali che originano naturalmente.

Inoltre, poiché ogni TCR è formato da due catene, i linfociti prodotti esprimono quattro diverse catene che possono appaiarsi in modo scorretto formando nuovi TCR con specificità imprevedibili che possono riconoscere e danneggiare tessuti sani del paziente, provocando reazioni di autoimmunità.

Con la nuova tecnica, la TCR Gene Editing, i ricercatori hanno superato i limiti, mettendo a punto una procedura attraverso la quale è possibile, sostituire il TCR endogeno con il TCR anti-tumorale, generando un numero elevato di linfociti che esprimono alti livelli del solo TCR anti-tumorale. Questa tecnologia consente dunque di produrre, potenzialmente per ogni paziente, linfociti T efficaci e sicuri quanto quelli anti-tumorali naturali.

Questo è stato possibile grazie all’utilizzo di Zinc Finger Nucleases (ZFN), molecole artificiali in grado di riconoscere sequenze specifiche di dna (scelte a priori dagli scienziati) e di provocare tagli nella sua doppia elica. Questo taglio nel dna provocato dalle ZFN interrompe l’informazione genetica e rende la cellula incapace di produrre la proteina codificata dal gene colpito dalle ZFN. L’editing del dna con le ZFN è stato applicato alla terapia genica per la prima volta dal gruppo di Luigi Naldini, direttore dell’ Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica che ha partecipato a quest’ultimo studio,  ed è stato riconosciuto come metodo dell’anno alla fine del 2011 dalla rivista Nature.

Ora ai ricercatori non resta che preparare questa tecnica all’uso clinico. “Il passo successivo per questa strategia innovativa per l’immunoterapia del cancro, ancora in fase preclinica, è la produzione di reagenti e protocolli utilizzabili in contesto clinico”, dice Chiara Bonini coordinatrice del nuovo studio e responsabile dell’Unità di Ematologia Sperimentale dell’IRCCS San Raffaele. I ricercatori, inoltre, sperano che questa nuova tecnica possa offrire risposte importante anche per altri tipi di tumore, oltre alle leucemie.

Fonte: Wired.it